透過新型小鼠模型了解癲癇

結節性硬化症（TSC）患者中，大多數皆併發癲癇，然而，小型皮質異常與癲癇發作之間之關聯性，目前尚未完全清楚。在一項發表於Frontiers in Molecular Neuroscience期刊之新研究中，位於Cincinnati Children's與University of Cincinnati的Dr. Candi LaSarge實驗室的研究人員建立了一種小鼠模型，目的在回答一個核心問題：額葉皮質中一個微小、局部性的破壞，是否足以誘發癲癇及相關之行為變化？研究結果顯示確實如此，同時也證實了自動化行為追蹤技術可如何支持此類研究。

結節性硬化症與局部性癲癇之模型建立

TSC是由Tsc1或Tsc2基因的突變所引起，此突變會改變mTOR訊息傳遞路徑並影響細胞生長。許多患者會形成局部性皮質病變，稱為結節，此與癲癇發作密切相關。然而，此類局部性異常是否單獨就足以形成癲癇性網路，又或需要更廣泛的發育性變化，目前尚不明確。

為直接驗證此點，研究團隊於小鼠出生後不久，在額葉皮質的一個極小區域內剔除Tsc2基因。此方法使其可以分離出單一獨立病變之影響，而不干擾腦部其餘區域。

標靶性Tsc2剔除之影響

雖然病變範圍很小，但影響卻十分顯著。

所有具局部性Tsc2剔除之小鼠，於腦電圖監測期間皆出現自發性癲癇發作。

受影響之神經元呈現腫大，且mTOR訊息傳遞路徑呈現過度活化。

周圍皮質組織中的抑制性中間神經元數量減少，並呈現微膠細胞活化增加。

細胞層面變化與行為表現的連結

除了生理層面的結果外，研究團隊也檢視了此局部性病變如何影響小鼠的自然探索行為。行為表現對於細胞層面及腦電圖數據而言，提供了重要的補充，因其反映了神經性破壞如何影響真實世界的功能。研究人員將小鼠置於open field中三十分鐘，並以EthoVision系統追蹤其活動情形。此方法使研究團隊可以高精確度量化小鼠之運動情形及空間偏好。

研究結果顯示出一致的情形。具Tsc2剔除之小鼠雖於區域中進行探索，但會迴避中央區域。此小鼠呈現高度的趨觸性行為，表示其偏好停留在緊鄰牆壁之區域，此通常被解讀為焦慮程度的增加。值得注意的是，各組間於總移動距離上並無差異。表示探索策略的轉變並非源自於活動能力的降低，而是源自於動物選擇探索空間方式之改變。

EthoVision的貢獻

EthoVision系統透過以簡便且不干擾的方式提供可靠且高解析度的活動數據，為此研究提供了支持。此軟體使研究人員可以量化中央區域停留時間、趨觸性行為及運動活性，而無需進行人工計分。此測量指標有助於了解局部性病變之行為學影響，並支持局部性皮質破壞可同時影響癲癇發作與行為表現這個更廣泛的結論。

自動化追蹤技術在TSC與癲癇研究中相當有幫助。許多行為變化十分細微，而在將行為表現與細胞及網路層面的研究發現相互連結時，一致性的量化方式相當重要。

一個支持未來研究的模型

此局部性TSC模型結合了該疾病的多項重要特徵。此模型可產生癲癇發作、抑制性迴路的改變、神經發炎，以及探索行為之變化。由於此病變範圍小且定義明確，此模型有助於研究人員探討特定之皮質破壞如何導致癲癇活動及其行為學後果。

藉由結合腦電圖、組織學分析與自動化行為追蹤技術，研究人員建立了局部性病理變化如何影響整體動物的完整說明。此整合性方法將支持未來在癲癇生成機制、迴路功能異常及潛在治療性措施方面的研究。

參考資料

[1] McCoy C, Dusing M, Jerow LG, Winstel GC, Zhan F, Rogers JL, Wesley M, Otten JB, Danzer SC and LaSarge CL (2025). Focal postnatal deletion of Tsc2 causes epilepsy. Front.Mol.Neurosci. 18:1686023. https://doi.org/10.3389/fnmol.2025.1686023.