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突觸可塑性(Synaptic Plasticity) 簡介

AUG 13 ,2021

突觸可塑性(Synaptic Plasticity) 簡介

Synaptic Plasticity

概述

突觸 (Synapse) 這個名詞在21世紀初被創造出來,意指神經元將電訊號或化學訊號傳遞給其他細胞的專門結構。突觸是一種高度可塑的結構,可隨著需要增強或減弱神經與其他細胞之間的聯繫,這種透過突觸調控改變神經訊息傳遞的現象,我們稱之為突觸可塑性 (synaptic plasticity) ,神經可塑性已被認為與動物學習與記憶產生息息相關 [1]。在這篇文章中,我們會針對神經可塑性做詳細的說明,包含不同種類的可塑性以及調控神經可塑性的各種因子,此外我們也會介紹一些在神經科學研究中常見,會影響神經可塑性的藥物。

 

針對突觸的性質,可分為化學突觸以及電突觸兩個種類,化學突觸透過調控神經傳導物質來進行訊息傳遞調控,我們這次亦會針對化學突觸提及一些基本的說明。僅管化學突觸掌控了突觸功能,電突觸亦與神經細胞一樣具有電訊號傳導的特性,某些情況下直接的神經電訊號也能調控突觸的功能,進而影響其可塑性 [2] 兩種突觸皆包含了精巧的突觸前與突觸後調控機制,科學家們在上個世紀花了許多心力來研究並理解它們並有了重大的進展。

 

化學突觸功能

化學突觸的基本結構為負責分泌神經傳導物質的突觸前區域 (active zone),以及布滿傳導物質受器,負責接收神經傳導物質的突觸後區域 (Postsynaptic density, PSD)。依照型態不同而定,位於中樞神經系統 (Central nervous system, CNS) 的突觸可分為以下兩種:

第一型突觸 (非對稱型) 通常為興奮型突觸,包含了許多的圓型小泡(釋出傳導物質用)、寬大的突觸前後接觸面積以及向外擴張且突出的突觸後區域。

第二型突觸 (對稱型) 通常為抑制型突觸,包含了扁平的突觸小泡、狹小的前後接觸面積以及較為小型的突觸後區域。

 

釋出神經傳導物質

在突觸前末稍的active zone,神經傳導物質被封裝在許多的突觸前末稍的小泡內,這些小泡非常接近細胞膜,隨時可以釋放傳導物質,每個active zone大約擁有100200個直徑40奈米的小泡,每個小泡都包含了數千個神經傳導物質。

在過去的 30 年裡,我們對神經傳導物質的釋放,其背後的複雜過程有了更多的理解,目前最被接受的說法是1960年代Bernard Katz Ricardo Miledi 所發表的研究,其研究結果指出促使神經傳導物質的釋放的主要因素為鈣 [3]。膜電位去極化造成了動作電位產生,動作電位促使電壓管控的鈣離子通道(Voltage-gated calcium channelsVGCCs) 被開啟,此時大量鈣離子進入突觸前區域作為訊息傳遞因子並促使小泡釋出神經傳導物質 [4]

 

突觸後受器

突觸前、突觸後、突觸週邊及突觸外受器上,皆有著針對不同種類神經傳導物質的受器,當突觸前的小泡釋出了某種傳導物質, 最終這些傳導物質會接上特定的突觸後受器,而這個受器會觸發某條胞內訊息傳遞路徑,或是離子型的受體,當與特定傳導物質接上後此受體或開啟特定離子通道,使得特定離子流入突觸後進而影響特定傳遞路徑。

當一個突觸受到動作電位影響而被活化,促使神經傳導物質被釋出並接上突觸後,這樣的現象會產生一個微小但可被記錄到的電位變化,我們稱之為興奮型/抑制型突觸後膜電位 (EPSP或是IPSP,視突觸細胞為興奮型或是抑制型而定)。雖然單一個EPSP通常不足以在突觸後神經觸發動作電位,然而一群神經細胞同時產生的EPSP則有可能累加至能產生去極化的強度,進而產生動作電位,抑制型突觸後膜電位IPSP亦也類似機制,不過效果正好相反(抑制動作電位)


與神經可塑性相關的神經傳導物質有許多種 (包含了多巴胺dopamine, 乙醯膽鹼acetylcholine, 血清素serotonin, γ-氨基丁酸GABA等等),不過目前最被為人知的為麩胺酸(Glitamate)突觸可塑性調控路徑 ,這次我們也會針對此路徑來作講解。

 

麩胺酸與其離子受體負責調控包含了海馬迴以及絕大部分腦部的興奮性訊息傳遞。總共有3種離子受體可被麩胺酸調控,而這三種受體都與興奮性突觸EPSP的產生息息相關。

  • AMPA 受體 (AMPAR) 是一種位於海馬迴負責快速興奮性訊息傳遞的離子受體。此種受體通常細胞在休息狀態時負責調控EPSP,並讓納離子與鉀離子湧入。AMPA受體通常為麩胺酸受體(GluA1-GluA4)所構成的四聚體(tetramer)結構或是異四聚體結構(heterotetramers) 在海馬迴中可以看到它們被大量表現 [5]. AMPA受體調控訊息傳遞的機制可以被某些特定藥物所抑制,例如NBQX
     
  • NMDA 受體 (NMDARs) 是一種由麩胺酸受體次單元(GluN1GluN2)所構成的異二聚體。 GluN1 subunit 是一個對所有NMDAR都極為重要的次單元,GluN1不具備跟麩胺酸結合的能力,不過它可以跟甘胺酸(Glycine)結合,而甘胺酸在此的作用為活化並維持NMDAR的運作,GluN2 的作用就真的是與麩胺酸結合 [6]. NMDAR有兩個與其他麩胺酸受體不同的功能: NMDAR對鈣離子具有高滲透性且會受到胞外的鎂離子調控,這些特性註定讓NMDAR成為突觸可塑性調控不所不可或缺的因子。
     
  • 海藻酸鹽受器 (Kainate receptor) 是一種由不同種類與組合的麩胺酸受器(GluK1-GluK5)所構成的異二聚體,此類受器比較有趣的點在於它可以同時有兩種功能:作為離子受體或是驅動G蛋白相關的胞內活動。海藻酸鹽受器的功能也可以使用藥物抑制,例如使用CNQX同時抑制AMPAR以及海藻酸鹽受器。

 

麩胺酸同時也可以活化 G protein-coupled metabotropic receptors (mGluRs) 這種受體存在於突觸前後區域且也擁有調控神經活性與突觸傳導的功能。

 

短期突觸可塑性

突觸前末端並不單單只是被動的接收動作電位而釋出神經傳導物質作為反應,實際上它還擁有過濾的功能,取決於接受到的電位性質。這種針對突觸前末稍訊號原所產生的差異之調控神經傳導物質的現象,我們稱之為短期突觸可塑性(short-term plasticity)。短期突觸可塑性亦有不同分類(見表1)

 

Form of short-term plasticity

Decay (aprox. τ values)

Paired-pulse facilitation (PPF)

50 - 300 ms

Augmentation

7s

Post-tetanic potentiation (PTP)

Tens of seconds to minutes

Table 1. Decay associated with different forms of short-term plasticity.

 

 

成對刺激加成

當有兩個強度相同且時間非常相近(通常為1秒內)的動作電位進入了突觸前末梢,相對應的會產出2個動作電位。然而,第二個動作電位可能會觸發一個比前一刺激還要大許多的EPSP,這種加成現象我們稱之成對刺激加成 (Paired-pulse facilitation, PPF) [7]PPF是一個在神經突觸才會發生的獨特現象,不過仍然會受到某些因素影響 [8] – 例如突觸前末梢的傳導物質以及鈣離子的調控 PPF的存在很適合用來驗證針對神經訊號傳遞的處置(例如外在刺激、給藥等)是否能夠影響到突觸層面,進而讓整個訊號傳遞下去,像是某些抑制突觸神經傳導物質釋放的藥物 (例如 adenosine analogs) 反而會增強PPF

 

Diagram 2: Paired Pulse Facilitation

 

Diagram 1. Paired-pulse facilitation of two different synapses in the hippocampus. PPF is a synapse-specific property that strongly depends on the basal probability of neurotransmitter release. MF = Mossy fibers, AC = associational / commissural fibers (modified from [9]).

 

成對刺激抑制

PPF作為對比,若今天產生的是一個比原本還要小的動作電位,則我們稱之為成對刺激抑制 (Paired-pulse depression, PPD)。產生這種抑制作用的可能原因目前的推論為在高頻率的刺激下,可釋放傳導物質的突觸小泡被耗盡,因此產生抑制突觸的情形[10]

強直後加成

強直後加成(Post-tetanic potentiation, PTP) 是一個較長時間(10秒至數十秒)的電位加成現象,這個現象通常是神經受到一段時間的高頻電刺激後所造成的。

增強作用

增強作用與強直後加成類似,但持續時間卻短上不少,且誘發的方式為低頻率的刺激。增強作用與強直後加成並沒有一個明確的規定,但一般來說都是用不同的消散時間來作區分。

雖然以上所說的都是學界公認的突觸前反應,但某些反應的詳細機制(例如PPF或是某些短暫的變化) 尚未明朗,需要進一步的研究來解釋 [10]

 

長期突觸可塑性

當一連串的動作電位抵達突觸前末梢時,會緊接著有不間斷的神經傳導物質被釋出,並觸發突觸後的區域去極化,造成時間較長的突觸可塑性變化,這種長時間(數日、數週甚至是年)的影響目前的研究推論為突觸後末梢區域所造成。

代謝型受器直接調節神經傳導物質與細胞內變化,進而影響神經元的生理機能。雖然如此,在長期的神經可塑性影響中,透過動作電位或是離子型受器觸發的快速神經傳導方式(更精確來說,是細胞內的鈣離子濃度變化)才是主要影響了海馬迴神經可塑性以及學習記憶的因素 [11]

 

長期增強現象

1973年,學者Tim Bliss 以及 Terje Lømo 發表了一篇關於麻醉兔子海馬迴齒狀回 (dentate gyrus, DG) 中的顆粒細胞 (granule cell) 短時間內受到了高頻率的強直刺激,結果那些細胞產生了長時間細胞電位被增強的現象,這是人類第一次驗證了此種簡單粗暴的增強神經細胞方式也可以用在哺乳類動物上 [12]。自此,長期增強現象 (long-term potentiation, LTP) 成為了神經科學領域中最熱門的研究項目之一,其完整的機制也被逐漸在被人們所發掘。LTP事後也被證實與學習記憶有著直接的關聯 [113]

 

驗證LTP的步驟,通常為記錄目標細胞或神經組織在無任何刺激(或是輕微刺激)的情況下,自發產生EPSP的大小與頻率,以作為刺激前的對照。之後,我們可以使用許多不同的方式來誘發LTP,最常見的方式是給予一個或多個100Hz/持續1秒的高頻電刺激,或是數個持續與間隔時間都更短的4連刺激 (theta burst) ,給予這些刺激是必要的,平時關閉的NMDA受體在受到高頻電刺激後,受到刺激所帶來的鈉鉀離子流入而被開啟,在此之後我們可以測量到比之前更大的EPSP,且這個現象會持續很長一段時間,此現象即為我們要研究LTP

根據實驗步驟的不同,學者們發現了有多種不同型態的LTP,這些LTP也分成了NMDA受器相關,以及NMDA受器無關的兩種版本 [14].

A schematic model of the molecular events giving rise to early and late LTP in the hippocampus

目前最熱門也最常被研究的LTP種類為NMDA受器相關的LTP,取決於誘發方式其包含了多種不同的階段[15]

 

  • 強直後增強 (Post-tetanic potentiation, PTP) 此現象在大多數的LTP實驗中,細胞或組織在受到高頻刺激後可以被看到,其代表了突觸前的短期可塑性提升,使用NMDA受體抑制藥物 (例如 D-AP5) 即可將完整的LTP現象在此打住,進而觀察到獨立的PTP
     
  • 短期增強現象 (Short-term potentiation , STP 或是 LTPa) 通常能持續大約10分鐘左右, STP的強度取決於觸發神經可塑性使用的電刺激頻率為何,頻率越高強度越大。持續時間則是取決於總共給予神經的刺激次數,頻率越低,次數越少,則STP持續時間越長。STP有一個有趣的特點,當給予神經刺激並達到強直時將刺激暫停,STP並不會消失 (即使這時完全沒有任何的外在刺激),直到刺激繼續 [16]。此外,STP需要特定的NMDA受器的活化才得以產生,因此我們可以使用抑制劑來抑制特定的次單元,藉此來抑制STP,像是GluN2A ( NVP-AAM 077)GluN2B ( Ro 25-6981) 或是 GluN2D ( UBP145)
     
  • 早期LTP (LTPb) LTP此種現象的其中一個階段,此階段並不需要蛋白質生成的來觸發,不過仍然需要某些蛋白質激酶的活化來介入。當鈣離子透過NMDA受器誘導流入胞內,將會持續觸發某些種類的激酶,例如蛋白質激酶C (PKC) 以及最重要的鈣離子依賴蛋白質激酶二型 (CaMKII) CaMKII活化後會將突觸的AMPA受體磷酸化,最終導致突觸的電位增強。
     
  • 晚期 LTP (LTPc) 是指在LTP的後期,短期LTP作用已消失,或是牽涉的蛋白質合成已遭抑制 (像是使用 anisomycin),然而增強現象卻仍然存在並能維持數小時甚至是數天。因為突觸被活化的神經,其樹突處既有mRNA開始轉譯並主導此階段的LTP,在此階段也伴隨著一些神經細胞型態上的改變[17]。更重要的是,晚期LTP亦受到蛋白質激酶A (PKA) 的影響 [1518],因此抑制PKA作用即成為了一個抑制晚期LTP的主要手段,我們可以使用PKA抑制劑(例如 KT5720)來達成。 此外,晚期LTP亦與被開啟的鈣離子通道有關,因此使用電壓管控鈣離子通道抑制劑 (例如isradipine) 也能達到抑制部分晚期LTP的功效 [19].

 

就藥理學與作用時間這兩點的基礎上LTP被分化成這麼多種的型態,說明了LTP確實有許多種類且彼此間有著些微差異,至於為何有這些差異的原因可能還需要進一步的研究與探討 [1520-22]

 

LTP 種類

持續時間

是否需要NMDAR

蛋白質激酶是否需要活化

蛋白質合成

PTP

1-3 分鐘

不需要

不需要

STP

20-60分鐘

需要

不需要

早期 LTP

1-3 小時

需要

需要 (CaMKII)

晚期LTP

>3小時

需要

需要 (PKA)

 

長期抑制現象

長期抑制現象 (LTD) 是一種長時間突觸電位低於常態的現象,LTD通常被分成兩類:NMDA受體依賴型以及代謝型麩胺酸受器依賴型 [14] LTD的作用大於LTP時,神經細胞的電位就會比原本還低。

 

  • 在海馬迴的CA1腦區,我們可以對其施以低頻率的刺激來誘發NMDA受器關聯的LTD,例如給予900次頻率為1Hz的刺激。LTD亦可使用藥物來誘發,例如直接給予 NMDA [23]
     
  • 除了活化NMDA受體能誘發LTD,麩胺酸亦可活化代謝型麩胺酸受器(mGluR)並誘發LTD (mGluR-LTD[24]mGluR亦可使用藥物調節並活化,造成藥物引導的LTD,例如使用DHPG 活化group I mGluRBINA 活化 group II; L-AP4 活化 group III) [25]

 

其他種類的突觸可塑性

恆定型可塑性

LTPLTD皆會改變神經的電位,因此不可避免的會影響神經活性。恆定可塑性是指神經在面對各種可能影響神經活性的刺激時,自我調適並保持活性穩定的一種機制 [26]。這是一種較少被研究的突觸可塑性模式,但對於維持神經傳導的功能平衡至關重要。

代謝可塑性

代謝可塑性有時候也被稱作突觸可塑性的可塑性。具體來說,當一個突觸受到LTPLTD的影響時,其配合刺激並調結突觸可塑性的機制[27]。因此,這種突觸可塑性的方向性取決於該神經細胞之前受到的刺激種類為何,且對於接下來將要發生的LTP或是LTD至關重要。

 

就結論來說,突觸可塑性(不管是哪一種)皆為各種受體、傳導物質或是蛋白質交互作用所形成的一種複雜現象,並為神經細胞調控學習與記憶的能力奠定了基礎 [28]。雖然在上個世紀我們對於突觸可塑性的研究已經有了突飛猛進的進展,但這仍不足以讓我們解開記憶形成的奧秘。下一個階段對於學習記憶的研究將會是一大挑戰。

 

與突觸可塑性有關的藥物整理

AMPA受器抑制劑NBQX

海藻酸鹽受器抑制劑CNQX

突觸神經傳導物質釋放抑制劑adenosine analogs

NMDA受器抑制劑 D-AP5

NMDA受器單元抑制劑GluN2A ( NVP-AAM 077)GluN2B ( Ro 25-6981) GluN2D ( UBP145)

蛋白質合成抑制劑anisomycin

PKA抑制劑KT5720

電壓管控鈣離子通道抑制劑isradipine

mGluR活化劑DHPG (group I) BINA (group II)L-AP4 (group III)

 

參考文獻

1. Takeuchi T, Duszkiewicz AJ, Morris RG. The synaptic plasticity and memory hypothesis: encoding, storage and persistence. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2014;369(1633):20130288. doi: 10.1098/rstb.2013.0288. PMID: 24298167.
2. Curti S, O'Brien J. Characteristics and plasticity of electrical synaptic transmission. BMC Cell Biol. 2016;17 Suppl 1:13. doi: 10.1186/s12860-016-0091-y. PMID: 
27230893.
3. Katz B, Miledi R. The effect of calcium on acetylcholine release from motor nerve terminals. Proc R Soc Lond B Biol Sci. 1965;161:496-503. PMID: 
14278410.
4. Sudhof TC. Neurotransmitter release: the last millisecond in the life of a synaptic vesicle. Neuron. 2013;80(3):675-90. doi: 10.1016/j.neuron.2013.10.022. PMID: 
24183019.
5. Greger IHWatson JF, Cull-Candy SG. Structural and Functional Architecture of AMPA-Type Glutamate Receptors and Their Auxiliary Proteins. Neuron. 2017;94(4):713-30. doi: 10.1016/j.neuron.2017.04.009. PMID: 28521126.
6. Cull-Candy S, Brickley S, Farrant M. NMDA receptor subunits: diversity, development and disease. Curr Opin Neurobiol. 2001;11(3):327-35. PMID: 
11399431.
7. Regehr WG. Short-term presynaptic plasticity. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012;4(7):a005702. doi: 10.1101/cshperspect.a005702. PMID: 
22751149.
8. Blitz DM, Foster KA, Regehr WG. Short-term synaptic plasticity: a comparison of two synapses. Nat Rev Neurosci. 2004;5(8):630-40. doi: 10.1038/nrn1475. PMID: 
15263893.
9. Salin PA, Scanziani M, Malenka RC, Nicoll RA. Distinct short-term plasticity at two excitatory synapses in the hippocampus. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996;93(23):13304-9. PMID: 
8917586.
10. Zucker RS, Regehr WG. Short-term synaptic plasticity. Annu Rev Physiol. 2002;64:355-405. doi: 10.1146/annurev.physiol.64.092501.114547. PMID: 
11826273.
11. Malenka RC, Bear MF. LTP and LTD: an embarrassment of riches. Neuron. 2004;44(1):5-21. doi: 10.1016/j.neuron.2004.09.012. PMID: 
15450156.
12. Bliss TV, Lomo T. Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit following stimulation of the perforant path. J Physiol. 1973;232(2):331-56. PMID: 
4727084.
13. Morris RG. NMDA receptors and memory encoding. Neuropharmacology. 2013;74:32-40. doi: 10.1016/j.neuropharm.2013.04.014. PMID: 
23628345.
14. Citri A, Malenka RC. Synaptic plasticity: multiple forms, functions, and mechanisms. Neuropsychopharmacology. 2008;33(1):18-41. doi: 10.1038/sj.npp.1301559. PMID: 
17728696.
15. Park P, Volianskis A, Sanderson TM, Bortolotto ZA, Jane DE, Zhuo M, et al. NMDA receptor-dependent long-term potentiation comprises a family of temporally overlapping forms of synaptic plasticity that are induced by different patterns of stimulation. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2014;369(1633):20130131. doi: 10.1098/rstb.2013.0131. PMID: 
24298134.
16. Volianskis A, Jensen MS. Transient and sustained types of long-term potentiation in the CA1 area of the rat hippocampus. J Physiol. 2003;550(Pt 2):459-92. doi: 10.1113/jphysiol.2003.044214. PMID: 
12794181.
17. Kelleher RJ, 3rd, Govindarajan A, Jung HY, Kang H, Tonegawa S. Translational control by MAPK signaling in long-term synaptic plasticity and memory. Cell. 2004;116(3):467-79. PMID: 
15016380.
18. Frey U, Huang YY, Kandel ER. Effects of cAMP simulate a late stage of LTP in hippocampal CA1 neurons. Science. 1993;260(5114):1661-4. PMID: 
8389057.
19. Impey S, Mark M, Villacres EC, Poser S, Chavkin C, Storm DR. Induction of CRE-mediated gene expression by stimuli that generate long-lasting LTP in area CA1 of the hippocampus. Neuron. 1996;16(5):973-82. PMID: 
8630255.
20. Volianskis A, France G, Jensen MS, Bortolotto ZA, Jane DE, Collingridge GL. Long-term potentiation and the role of N-methyl-D-aspartate receptors. Brain Res. 2015;1621:5-16. doi: 10.1016/j.brainres.2015.01.016. PMID: 
25619552.
21. Raymond CR. LTP forms 1, 2 and 3: different mechanisms for the "long" in long-term potentiation. Trends Neurosci. 2007;30(4):167-75. doi: 10.1016/j.tins.2007.01.007. PMID: 
17292975.
22. Abbas AK, Villers A, Ris L. Temporal phases of long-term potentiation (LTP): myth or fact? Rev Neurosci. 2015;26(5):507-46. doi: 10.1515/revneuro-2014-0072. PMID: 
25992512.
23. Collingridge GL, Peineau S, Howland JG, Wang YT. Long-term depression in the CNS. Nat Rev Neurosci. 2010;11(7):459-73. doi: 10.1038/nrn2867. PMID: 
20559335.
24. Gladding CM, Fitzjohn SM, Molnar E. Metabotropic glutamate receptor-mediated long-term depression: molecular mechanisms. Pharmacol Rev. 2009;61(4):395-412. doi: 10.1124/pr.109.001735. PMID: 
19926678.
25. Lodge D, Tidball P, Mercier MS, Lucas SJ, Hanna L, Ceolin L, et al. Antagonists reversibly reverse chemical LTD induced by group I, group II and group III metabotropic glutamate receptors. Neuropharmacology. 2013;74:135-46. doi: 10.1016/j.neuropharm.2013.03.011. PMID: 
23542080.
26. Turrigiano G. Homeostatic synaptic plasticity: local and global mechanisms for stabilizing neuronal function. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012;4(1):a005736. doi: 10.1101/cshperspect.a005736. PMID: 
22086977.
27. Abraham WC. Metaplasticity: tuning synapses and networks for plasticity. Nat Rev Neurosci. 2008 May;9(5):387. doi: 10.1038/nrn2356.PMID: 
18401345
28. Josselyn SA, Kohler S, Frankland PW. Finding the engram. Nat Rev Neurosci. 2015;16(9):521-34. doi: 10.1038/nrn4000. PMID: 26289572.