走進肺纖維化

Pulmonary Fibrosis (PF)，即肺纖維化，是一種由多種病因引起的，以巨噬細胞、中性粒細胞、淋巴細胞等炎症細胞在肺泡的堆積，以及纖維結締組織的發展為主要特點，並最終導致患者正常肺組織結構改變的一種慢性肺間質疾病。簡言之，PF是指纖維細胞增殖，以及大量細胞外基質聚集，伴隨炎症損傷、肺組織結構破壞為特徵的一種病理變化。

隨時間推移，PF患者的肺部組織逐漸變得厚且僵硬、傷痕累累，血液中氧氣供應減少、持續性呼吸急促、呼吸困難，肺功能也嚴重受損，生命受到極大威脅。全球已有超500萬患者受肺纖維化影響，尚無治癒方法。

近年來PF發病率呈逐年上升趨勢，儘管已有不少肺纖維化相關研究，但病因與發病機制都頗為複雜，當前已知病因多達140餘種，而其它各種特發性病因則不計其數。除了與年齡、遺傳等因素相關，暴露於環境污染物和某些藥物，也會增加PF得病風險。

藥物治療通常包括糖皮質激素與免疫抑製劑等，雖然在延緩疾病進展、減輕臨床症狀方面有療效，但不良反應也較為常見且嚴重, 而且已發生纖維化的肺組織無法透過使用現有藥物療法進行逆轉。

在人類疾病動物模型研究中，建立合適的肺纖維化動物模型，對於更深入探索與理解肺纖維化的發病機制與病因、以及開發新的治療藥物與療法，都具有重要意義與參考價值。目前已有多種PF動物研究模型，從小鼠、大鼠等小動物到靈長類等大動物都能運用得宜，但小鼠仍然是目前研究肺纖維化最常用的物種。

Cystic Fibrosis (CF)，即囊腫性纖維化，是因囊性纖維化跨膜傳導調節因子CFTR基因突變，導致CFTR蛋白功能缺陷、或缺失所致的罕見遺傳性疾病，全球有近十萬患者受其困擾與影響，至今無法治癒。

CF患者的多個器官系統都會受影響，主要表現為外分泌腺的功能紊亂、黏液腺增生、分泌液黏稠、汗液氯化鈉含量增高等。臨床上有肺臟、氣道、胰腺、腸道、膽道、輸精管、子宮頸等的腺管被黏稠分泌物堵塞所引起一系列症狀，而以呼吸系統損害最為突出：患者肺部會形成異常厚的黏液，黏液阻塞氣道而造成肺損傷、呼吸困難。雖然身體多個器官系統受損，但並發症和嚴重的肺部感染，才是造成大多數患者死亡的主要原因。
 

在人類疾病動物模型研究中，CF研究通常會選用CFTR蛋白缺失或突變的小鼠，而雪貂和豬等其它動物種屬也逐漸受到更多關注與重視。

肺纖維化和囊腫性纖維化，是兩種截然不同的疾病，而所選動物模型，往往決定了相應研究的關鍵評估指標。PF動物模型中能觀察到因肺部組織硬化而導致的肺順應性降低，CF模型則會因阻塞而影響氣道阻力等參數。
 

DSI Buxco麻醉動物肺功能檢測平台的PFT系統與RC系統，都適用於肺纖維化和囊腫性纖維化相關研究。除了直接測量肺阻力和肺順應性等常見的評估指標，也可同時衍算獲得其它肺功能相關參數，為您的研究實驗提供一站式、更全面、更系統的肺功能評估指標與參考。

RC-氣道阻力與肺順應性檢測系統

RC系統適用於檢測麻醉狀態下實驗動物的氣道阻力、動態肺順應性與靜態肺順應性等肺力學相關參數。通過直接測量麻醉狀態下實驗動物的肺通氣量、肺內壓，衍算得到氣道阻力(Rl)與動態肺順應性(Cdyn)等參數，即時監測、即時顯示、即時分析。結合霧化給藥系統、自動化控制呼吸機，可實現深呼吸、屏住呼吸以及呼吸末正壓(PEEP)等模式。可附加靜態順應性監測功能、或附加心率、血壓監測功能等。一鍵式全自動校正，避免了人工日常校正的繁瑣工作及不確定性。可加熱動物台以維持麻醉動物體溫從而獲得更精準的實驗數據。支援頸部氣管插管與食道插管等方式，適合長期縱向研究。

適用種屬：小鼠、大鼠、豚鼠、兔、犬、猴或其它大動物。

主要參數：

PFT-肺功能檢測系統

與人類肺功能檢測指標類似，DSI Buxco PFT系統是目前全球檢測指標最全面的實驗動物肺功能檢測系統。在實驗動物麻醉狀態下進行一系列成組實驗的數據自動分析與檢測，檢測每隻動物僅需5分鐘，即時顯示數據，可通過疊層圖片進行重複試驗數據比對，包括功能殘氣量檢測(FRC)、用力呼出量(FEV)、用力呼氣流速(FEF)、用力肺活量(FVC)、準靜態肺順應性、氣道阻力以及動態肺順應性、肺容積(TLC)、肺活量(VC)等直接生理指標。FRC檢測要求動物保持自主呼吸狀態，其它測試均可在使用呼吸機輔助呼吸或動物自主呼吸狀態下進行。實驗中動物須中度麻醉，系統全自動進行檢測。此檢測系統為慢性肺阻塞(COPD)、急性肺損傷、肺間質疾病等研究的理想工具。

主要測試：

• 快速流量檢測。
• 波以耳定律(Boyle's Law)功能殘氣量檢測。
• 準靜態壓力容積檢測。
• 流量容積曲線檢測：深吸氣量、用力肺活量、用力呼出量。

適用種屬：小鼠、大鼠、豚鼠、兔、犬、猴或其它大動物。

主要參數：功能殘氣量、適應度、無效區、每次呼吸最大壓力變化、每次呼吸最大容積變化、封閉時間等。

特發性肺纖維化(IPF)，是一種慢性纖維增生性肺疾病，目前尚無治療方法。雖然病因並不明確，但以往不少研究發現，TGF-β訊號異常與IPF發病機制呈相關性。為進一步理解TGF-β訊號通路，及其在肺纖維化發病機制中的作用與影響，來自美國多個組織機構的一項聯合研究，對此展開了深入探索。

團隊運用DSI Buxco麻醉動物肺功能檢測平台，檢測了肺纖維化小鼠的氣道阻力與肺順應性等相關指標，探索了當TβRII被抑制時，對小鼠胚胎肺形態的影響，以及肺纖維化小鼠的肺上皮細胞對TGF-β訊號轉導的應答反應等。首次證明了TGF-β訊號通路在肺纖維化發病機制中的特殊作用。

原文刊登於JCI 《Journal of clinical investigation》：

• https://www.jci.org/articles/view/42090

囊腫性纖維化(CF)患者的氣道，以非溶解性中性粒細胞炎症為特徵，當受到病原體刺激後，活化的中性粒細胞釋放出非濃縮染色質，並進一步形成網狀支架，對病原體進行包圍與限制，這一過程被稱為中性粒細胞胞外誘捕網NETs (neutrophil extracellular traps)的形成。NETs能網羅、殺傷病原體，從而參與機體自身免疫反應、維護身體健康。不少體內外研究已證實，NETs不僅可捕獲、清除細菌、真菌、寄生蟲和螺旋體等病原體，甚至還能捕獲人類免疫缺陷病毒等。

近些年的研究表明NETs的產生其實是一把雙刃劍，在感染性肺部疾病中，NETs可發揮抗感染免疫功能，但在形成時間、部位及數量上存在異常的NETs，則易造成自身組織和器官損傷。當NETs形成過多或異常時，可能會引發、或加重某些非感染性肺部疾病，如囊腫性纖維化與急性肺損傷等。因而進一步研究NETs，及其與肺部疾病間的關係，對於疾病預防和治療都具有重要意義。

來自德國的研究團隊，運用DSI Buxco麻醉動物肺功能檢測平台，測量和評估了CF小鼠的肺功能相關指標，團隊將CF患者氣道黏液中NETs的游離DNA結構特徵，與CF小鼠模型中的，做了定量、分析與比對。結果顯示，CF氣道的中性粒細胞炎症，與NETosis(中性粒細胞的炎性細胞死亡方式)中大量的游離DNA特性相關，這些游離DNA可能與CF患者的肺功能下降有關。在CF晚期，NETs也似乎呈現弊大於利的趨勢。

雖然論證其因果關係的實驗數據還有待進一步挖掘，但對於CF和其它與中性粒細胞炎症相關的慢性肺病來說，採用合理手段干擾NETs的形成，或許能成為一種有效的新型治療策略。原文刊登於Hindawi旗下的Mediators of inflammation：

• https://www.hindawi.com/journals/mi/2015/408935/