N-甲基-D-天門冬胺酸受體 (NMDA receptor, NMDAR) 簡介

總論

N-甲基-D-天門冬胺酸受體 (NMDA receptors, NMDAR, 以下簡稱NMDA受體) 是一種電壓依賴性和配體門控的離子型麩胺酸受體，除了麩胺酸外，還需要與甘胺酸或右旋-絲氨酸一起作用才能有效活化 [1]。

NMDA受體受到各種化合物的調節，並作為鈉、鉀和鈣離子的非特異性陽離子通道 [2]。 當細胞極化時，鎂離子以電壓依賴性方式阻斷 NMDA受體，而鋅離子會以非競爭性電壓依賴性方式阻斷離子通道 [3]。

當受器打開時，鈣離子會流入 - 這在突觸可塑性(Synaptic Plasticity)等過程中是必不可少的，突觸可塑性是學習和記憶的重要機制。 NMDARs 通過長期增強 (LTP) 和長期抑制 (LTD) [4] 介導突觸可塑性，這需要鈣離子流入並啟動訊號堆疊(Signalling cascade)來協調突觸處 AMPA 受體的表現 [5]。

NMDA受體的結構

NMDA 受體是一種異四聚體(heterotetrameric)，由 GluN1、GluN2（A-D）和 GluN3（A 和 B）次單元組成（圖 1）。 選擇性剪接(alternative splicing)可以產生八種具有不同藥理特性的 GluN1 異構體。 目前亦有其他研究指出GluN2B、2C、2D 和 GluN3A 也都有其他種類的剪接變體。

如果要活化含有 GluN1 和 GluN2 的 NMDA 受體，則需要結合兩種活化劑：麩胺酸與 GluN2 次單位的 S1 和 S2 區域結合，甘胺酸與 GluN1 次單元的 S1 和 S2 區域結合（見圖 1）。 GluN2B次單元還具有多胺(polyamine)的結合位點，多胺是調節 NMDA 受體功能的調節分子。

若要在體外讓功能性 NMDA 受體產生作用的最低要求是將之與 GluN1 和至少一個 GluN2 次單元變體進行二異聚體組裝(di-heteromeric assembly)。 雖然如此，包括多種 GluN2 亞基或 GluN3次單元亞型，皆可以在體外生成並在體內發生更複雜的三異聚體組裝(tri-heteromeric assemblies)。

有許多與 NMDA 受體相關的蛋白質在受體的運輸和穩固其他蛋白質的結構作用中具有重要作用。您可以點選 這邊來觀看這些輔助NMDA受體的相關蛋白。

NMDA受體的功能

NMDA 受體用作突觸反應的調節劑和同步作用(co-incidence)的檢測器。 在靜止膜電位時，NMDA 受體是不活躍的。 這是由於鎂離子對通道孔的電壓依賴性阻塞，阻止了離子流過。 一旦釋放通道抑制，例如通過持續活化使突觸後細胞去極化的AMPA受體，NMDA受體就可以被活化。 這種活化會導致鈣流入突觸後細胞，從而引發廣泛的訊號堆疊反應，這些反應如下：

• CaMKII 的活化和 GluA2 AMPA 受體次單元的磷酸化所導致的LTP (需要高頻電刺激)
• 在LTP期間活化 PICK1 以驅動 AMPA 受體的 PKC 依賴性突觸插入
• 海馬鈣素(hippocalcin)的活化，一種鈣離子結合蛋白，在LTD(由低頻電刺激所誘導)期間內化之前將 AP2 聚集到 GluA2 AMPA 受體次單元
• 為了調節LTP因而活化PI3K/Akt/GSK3

NMDA受體的藥理特性

在 Watkins 及其團隊的研究發現了原型活化劑 NMDA，能夠選擇性地活化 NMDA受體之後，人們對找出其他的 NMDA受體化合物產生了極大的興趣。 直到今天，對於 NMDAR 的麩胺酸和甘氨酸結合位點以及離子通道孔和變構位點，已經發現了多種活化劑、拮抗劑、阻斷劑和調節劑。

這些新發現的物質在研究 NMDA受體在許多生理現象的作用中所扮演的角色為何發揮了重要作用，例如突觸可塑性和神經訊號傳遞、學習和記憶，以及帕金森氏症、亨丁頓氏症、精神分裂症和中風等病理生理現象 [6]。

NMDA 受體競爭型抑制劑

D-AP5 作用於麩胺酸結合位點，是一種常用的 NMDA 受體拮抗劑，對含有 NMDA 受體複合物的 GluN2A 和 GluN2B 表現出輕微的偏好，GluN1/2A 的 Ki 值比 GluN1/2D 複合物低 5 倍。 次單元選擇性拮抗劑包括 Ro 04-5595（GluN2B 選擇性）和 UBP141（GluN2D 選擇性）。

NMDA 受體通道阻斷劑

NMDA 受體通道阻斷劑通過與 NMDA 受體通道的孔結合而起作用，因此是一種非競爭性拮抗劑。 MK-801 是一種常用的高親和力非競爭性拮抗劑。

NMDA 受體多胺抑制劑receptor polyamine site antagonists

多胺調節 NMDA 受體功能並與 GluN2B 亞基上的位點結合。 Ro 8-4304 是 GluN2B 拮抗劑的一個例子。

甘氨酸共同活化處 (S1S2 domain of GluN1) 相關藥品

麩胺酸結合點 (S1S2 domain of GluN2) 相關藥品

通道阻斷劑

負極變構調節劑

正極變構調節劑

參考文獻

Laube B, Hirai H, Sturgess M, Betz H, Kuhse J 1997. Molecular determinants of agonist discrimination by NMDA receptor subunits: analysis of the glutamate binding site on the NR2B subunit. Neuron. 18(3):493-503.

Collingridge GL, Olsen RW, Peters J, Spedding M. 2009 A nomenclature for ligand-gated ion channels. Neuropharmacology. 56(1):2-5.

Liu Y, Zhang J. 2000. Recent development in NMDA receptors. Chin Med J (Engl). 113(10):948-56.

Wu LJ, Toyoda H, Zhao MG, Lee YS, Tang J, Ko SW, Jia YH, Shum FW, Zerbinatti CV, Bu G, Wei F, Xu TL, Muglia LJ, Chen ZF, Auberson YP, Kaang BK, Zhuo M. (2005). Upregulation of forebrain NMDA NR2B receptors contributes to behavioral sensitization after inflammation. J Neurosci 25, 11107-11116. Zhuo M (2009) Plasticity of NMDA receptor NR2B subunit in memory and chronic pain. Mol Brain, 2:4 (review).

Loescher C, Malenka RC. 2012 NMDA receptor-dependent long-term potentiation and long-term depression (LTP/LTD). Cold Spring Harb Perspect Biol.. 1:4(6)

Furukawa H, Singh SK, Mancusso R, Gouaux E. 2005. Subunit arrangement and function in NMDA receptors. Nature. 438(7065):185-92.

進階閱讀

Collingridge GL, Volianskis A, Bannister N, France G, Hanna L, Mercier M, Tidball P, Fang G, Irvine MW, Costa BM, Monaghan DT, Bortolotto ZA, Molnar E, Lodge D, Jane DE (2013) The NMDA receptor as a target for cognitive enhancement. Neuropharmacology 64, 13-26. 

Leeson, P.D., Iversen, L.L., (1994). The glycine site on the NMDA receptor: structure–activity relationships and therapeutic potential. J. Med. Chem. 37, 4053–4067. 

Lodge, D., Johnson, K.M., (1990). Noncompetitive excitatory amino acid receptor antagonists. Trends Pharmacol. Sci. 11, 81–86. 

Monaghan DT, Irvine MW, Costa BM, Fang G, Jane DE (2012) Pharmacological modulation of NMDA receptor activity and the advent of negative and positive allosteric modulators. Neurochemistry International 61, 581-592. 

Traynelis, S.F., Wollmuth, L.P., McBain, C.J., Menniti, F.S., Vance, K.M., Ogden, K.K., et al., (2010). Glutamate receptor ion channels: structure, regulation, and function. Pharmacol. Rev. 62, 405–496. 

Evans, R.H., Francis, A.A., Jones, A.W., Smith, D.A.S., Watkins, J.C., (1982). The effects of a series of w-phosphonic a-carboxylic amino acids on electrically evoked and amino acid induced responses in isolated spinal cord preparations. Br. J. Pharmacol. 75, 65–75.