診斷早期阿茲海默症的全新方式

幾乎所有閱讀本文的人都認識患有阿茲海默症或類似形式影響記憶力相關疾病的人。 目前光是歐美就有600 萬美國人和 1000 萬歐洲人正在遭受這類疾病的折磨。 許多國家人口老齡化嚴重，如果防治不取得進展，患有癡呆的人所佔的人口比例只會越來越嚴重。

科學家們在過去的幾十年裡，在這一領域進行了大量的研究，包括人類受試者和疾病的動物模式。 但阿茲海默症其實很難在人類身上進行研究，不僅因為有時侵入性技術是不可避免的，最大的問題在於時間。 要了解這種疾病的發病機制和治療方法，有必要了解其早期發生的情況。 對於人來說，可能需要很多年才能讓那些患有它的人意識到它的症狀，我們最快也需要將近一甲子的時間才能觀察到從出生到患病的完整過程。 然而，像老鼠這樣的動物只有幾年的壽命，我們可以在相對短的時間內得到完整的病程。

在這篇文章中，我們將會與您介紹一種新型測試法，使科學家能夠在動物身上辨識出症狀不明顯阿茲海默症的早期階段並進行研究。

阿茲海默症 (Alzheimer's disease)

雖然目前還沒有治療它的良藥，但我們現在知道健康的飲食和規律的運動對於延緩症狀惡化非常重要。 我們也了解很多關於造成阿茲海默症可能的原因，尤其像是蛋白質斑塊的堆積似乎是個關鍵，儘管目前我們還無法確定這在整個疾病的形成佔有多大的影響。

一些 60 多歲的人會出現輕度認知障礙 (mild cognitive impairment, MCI)。 MCI 的特點是病患產生健忘和認知問題。 當這些問題嚴重到足以干擾他們的日常生活時，一些患有 MCI 的人會繼續發展為阿茲海默症（或其他形式的癡呆症）。 他們可能還會伴隨出現其他症狀，例如迷路和其他行為/認知改變。

一些解剖學家認為眼睛是大腦的一部分，阿茲海默症一個鮮為人知的影響是它也會影響眼睛的視網膜，這個現象在早期的 MCI 階段就有可能發生。 蛋白質斑塊會在此處積聚，造成周遭神經退化。

阿茲海默症與視力的關係

阿茲海默症患者的顏色和對比敏感度會明顯受損。 這會導致不同程度的視覺障礙，類似藍黃色盲（tritanomaly）， 這是一種非常罕見的色盲形式， 患有這種疾病的人的藍色視覺錐狀細胞的敏感度較低。 人眼有三種視錐細胞來檢測顏色； 紅色、藍色和綠色， 有藍黃 色盲的人可能難以區分紅色和紫色，因為藍色加上紅色就是紫色。 白內障和青光眼可能有類似的效果，但造成的原因不同，那是由於光線中的藍色直接被過濾。 藍色辨別障礙也被用於辨識其他疾病，包括多發性硬化症、帕金森氏病、亨丁頓氏病和妥瑞式症，因此其相關性不僅限於阿茲海默症。

老鼠眼中的世界

儘管人類和其他靈長類動物有紅色、藍色和綠色視覺錐狀細胞，但許多其他哺乳動物，包括小鼠，只有兩種類型： 藍色到近紫外和綠色。 這意味著它們看到的顏色有點像佔總人口比 4% 的紅綠色盲人類，但（像許多昆蟲一樣）在光譜的藍色端和更紫的不可見光範圍可以看到更多差異 。 小鼠的視覺錐狀細胞數量較少，但對光亮更敏感但單色（黑色和白色）的視覺桿狀細胞所佔的比例更多，使它們能夠在弱光下看得清楚。 我們人在月光下或暗處看到的物體對我們來說看起來是接近單色的，是因為我們在弱光的環境下必須使用桿狀細胞觀察它們。

擁有多種視覺刺激的四臂迷宮

結論是，雖然小鼠的色覺與人略為不同，但它們仍然可以察覺顏色和亮度的細微差異，且更甚於人類，年長老鼠的眼睛也會因為老化變得對對比度不太敏感。 問題是，擁有阿茲海默症的遺傳品系的小鼠（AD 小鼠）是否也會表現出人們在阿茲海默證早期階段出現的那種色覺退化？

為了確定這一點，Vit博士及其研究團隊開發了一種新型迷宮。 它有 4 個呈 x 形的臂，有黑色的牆壁和半透明的白色地板。 地板可以用下面的 LED 燈照亮，LED 燈具有可變亮度的紅色、綠色、藍色和白色光。 由於小鼠看不到紅色，因此可以將其視為控制臂，在小鼠看來是黑色的。 雖然小鼠可以看到近紫外線，但出於人類研究人員的安全考慮，並未使用。 迷宮稱為 ViS4M（Visual-Stimuli 4-arm Maze, 視覺刺激四臂迷宮）。 此迷宮跟大部分的客製迷宮一樣，都可以使用 EthoVision 動物軌跡追蹤軟體追蹤和分析小鼠的位置和移動。 您可以在以下影片中看到迷宮的實際操作情形：

數據解釋

通過迷宮獲得的數據要進行解釋需要基於一個事實：作為獵物，老鼠自然會避開明亮的區域。 不過在返回到它們偏好的臂之前，小鼠還是傾向於井然有序的探索這四隻臂，老鼠會探索並試著找出最適合躲藏的區域。AD 小鼠的活動、運動速度以及它們在不同臂之間移動的頻率（交替百分比, alteration percentage ）顯著下降。他們在 8.5 個月大時展示了這一點，而若是使用常見的水迷宮或是巴恩斯迷宮來進行此研究，可能要等到 13 個月大時，才能檢測到學習記憶功能下降。

正常的老鼠在進行長時間的試驗後，會得到牠們偏好紅色臂的結果，在牠們眼中紅色臂等於暗區。

與白色臂相比，AD 小鼠更喜歡綠色臂和藍色臂，這表明 AD 小鼠存在顏色特異性視覺障礙。 不同顏色臂之間的過渡也有顏色特定的影響。 與野生型小鼠相比，AD 小鼠在白色和藍色臂之間的移動更少，再次表明其辨識顏色的功能是有異常的。

結論

 ViS4M四臂迷宮是一種評估小鼠顏色辨別力和對比敏感度的靈敏工具，其原理為透過顏色辨識能力引導自發行為。 與傳統認知測試相比，此迷宮可以提前數月發現阿茲海默症所造成的特定視覺損傷。

參考文獻

1. https://www.alz.org/alzheimers-dementia/facts-figures

2. https://www.alzheimer-europe.org/dementia/prevalence-dementia-europe 

3. Rizzo, M., Anderson, S. W., Dawson, J. & Nawrot, M. Vision and cognition in Alzheimer’s disease. Neuropsychologia 38, 1157–1169. 

4. Vit, J. et al. (2021a). Nature Scientific Reports 11:1255. 

5.  Vit, J. et al. (2021b). Visual-stimuli Four-arm Maze test to Assess Cognition and Vision in Mice. Bio-protocol 11(22): e4234.