Jeff Watkins-對神經生物學有巨大影響的化學家

Jeff Watkins-對神經生物學有巨大影響的化學家

Jeff Watkins出生1929年在澳洲一個名叫Perth的村莊，在2023年5月時不幸在英國Bristol附近的小村莊離世，享年93歲。他在神經科學領域中的貢獻是無與倫比的。正如《神經藥理學》訃聞中 (Collingridge et al, 2023) 描述的那樣，他主要負責建立L-glutamate為脊椎動物中樞神經系統的主要神經傳導物質之相關研究，發現NMDA受體與其被鎂離子阻斷之機制，建立了3種主要的離子型glutamate受體亞型 (AMPA、Kainate、NMDA)，並成為發現代謝型受體glutamate受體家族的早期先驅。

但Jeff的影響比這些令人讚嘆的成就還要更巨大，他甚至奠定了我們現代對人類大腦在健康和疾病方面的知識和理解。他生產了許多用於研究中樞神經最有價值的試劑，這也導致了Bristol地區多家化學試劑公司的誕生，Hello Bio也是其中之一! 當他在Bristol大學藥理學系運作一間實小型學術實驗室時，他會定期發放他設計或合成的試劑。但很快的需求遠遠超出他實驗室的供應能力，因此，他做出了勇敢的決定從學術職位上退休，在1982年創辦了一間名為Tocris Neuramin的化學合成公司。後來經過其他公司的買斷和收購，其公司改名為Tocris Bioscience。Steve Roome是與Jeff在Tocris時一起共事的同事，後來創立了Ascent Scientific和Hello Bio-兩間化學製造公司都蘊含著Jeff Watkins的最初的精神與價值觀，即為研究界提供經濟實惠且易於使用的化學工具。

所以Jeff Watkins生產了哪些具有生物學意義重大的化合物呢?

Jeff最著名的合成物是N-methyl-D-aspartate，它是一種高專一性的離子型glutamate受體的配體 (ligand)，Jeff令它為NMDA受體。Jeff還發現了HA-666，即為一種NMDA受體的拮抗劑 (antagonist)。與Hugh McLennan (Vancouver, Canada)不一樣，他繼續設計NMDA受體的競爭性拮抗劑，並生產一系列選擇性NMDA受體拮抗劑，包括D-⍺-aminoadipate、D-CPP、D-CPPene與最有名的D-AP5 (D-APV)。他和他的合作夥伴使用D-⍺-AA證實了L-glutamate是一種興奮性神經傳導物質。他也設計並合成了一些拮抗劑，例如y-D-glutamylglycine，作用於其他離子型glutamate受體 (當時稱為NMDA)並將它們與D-⍺-AA一起使用來證明NMDA受體和非NMDA受體調控在CNS中的突觸傳遞。

很榮幸能成為他團隊的一員

“我在1986-1999年間，在Jeff實驗室做博士後研究員，擔任合成有機化學家。那段期間我在Jeff身上獲益甚多，包括了glutamate受體的藥理學和藥物化學。我很榮幸成為發現代謝型glutamate受體的第一選擇性激活劑和拮抗劑的團隊中的一員。

1999年Jeff退休後，我便接手了研究小組的運作。之後開發NMDA和kainate受體新亞型選擇性拮抗劑方面大部分的工作都是沿用當時我和Jeff做的研究。Jeff認為我應該用電腦作為藥物設計輔助的新化合物開發工具。後來確定glutamate 3D結構後，使我成功獲得建模經驗。我永遠對他的建議和鼓勵感到感激”-David Jane, Bristol大學-化學藥理學榮譽教授

D-AP5很快就取代了D-⍺-AA，並被廣泛用於研究NMDA受體的多種生理功能和病理生理作用。舉例來說：Jeff的D-AP5被用來研究NMDA受體在突觸可塑性的作用 (最初是長期增益現象long-term potentiation,LTP，但後來發現也有抑制LTP的作用)。它也用於建立由單獨的NMDA組成的雙分子突觸反應之概念 (現在稱為AMPA)和NMDA受體分子。D-AP5仍然是使用最廣泛的NMDA受體拮抗劑-近期在Pubmed搜尋「D-AP5或D-APV」約有4500個搜尋結果。

對我的科學生涯產生巨大的結果

“Jeff 向待我踏入了glutamate受體的領域，使我的科學生涯感聲巨大改變。”他讓我發現NMDA和D-AP5在LTP中NMDA受體的作用。透過與Jeff合作，我們認為mGluR在LTP和LTD中均扮演重要角色。-Graham Collingridge教授。

Jeff製造的化合物有助於區分非NMDA的受體，現在稱為AMPA和kainate受體。這些包括激活劑5-fluorowillardiine、5-iodowillardiine與5-bromowillardiine以及優先針對AMPA和kainate受體的拮抗劑pCB-PzDA。

他也幫助確定了L-AP3可作為代謝型glutamate受體(mGluR)的拮抗劑與L-AP4可作為代謝型glutamate受體的激活劑之研究，並繼續設計和合成大量的代謝型glutamate受體的拮抗劑。其中最著名的是MCPG，它被用來研究並確定mGluR在突觸可塑性和再可塑性中的作用。其他衍生物，如MCCG、EGLU、MAP4和CPPG，針對不同的mGluR亞型，並幫助確定它們在各種生理和病理功能中的作用。

傑出的成就與鼓舞人心的遺作

“到達英國不久之後，我以盲測方法測試了Jeff新合成的一系列的mGluR配體。有一種化合物非常有趣，因為它可以阻斷LTP的誘導。Jeff稱這種化合物為MCPG，並在1993年在《Nature》期刊發表了一篇以MCPG為基礎的論文。

Jeff在幾十年前在Bristol首次合成許多glutamate受體的配體至今仍在HelloBio位於Bristol的實驗室生產，並被全世界數千名科學家用來進一步推進重要的神經科學研究。

“Jeff的流傳下來的東西遠遠超過他的研究成就。在他早期的創業生涯中，他成立一間位同事提供研究工具的公司，那是我第一次見到他。這埋下了日後引發Hello Bio公司產生的種子-一間延續Jeff精神的公司，讓全世界的研究人員都能更輕鬆獲取和負擔得起的研究工具”- Dr. Steve Romme，Hello Bio創辦人。