肝臟脂肪變性與瘦素 (Hepatic Steatosis and Leptin)

肝臟脂肪變性是由於肝臟中過多的三酸甘油酯產生而引發的，與正常肝臟利用或輸出極低密度脂質（very low density lipids，VLDL）的能力有關。

由於當身體發展為非酒精性脂肪肝 (non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD) 時，VLDL 的分泌會趨於穩定，因此肝臟脂肪變性被認為在NAFLD發展的過程中扮演重要的角色 (Hackl et al., 2019)。

透過瘦素重組可以成功逆轉肝臟脂肪變性，然而，其背後機制有待釐清 (Oral et al., 2002)。我們已知VLDL分泌是由大腦和中樞神經系統部份調控 (Stafford et al., 2008), Hackl 等人假設直接將瘦素注射到大腦內可能會直接刺激大腦分泌VLDL，從而逆轉脂肪肝變性的進展。為了檢驗這個假設，研究團隊分別在第三腦室和腹腔中使用ALZET Osmotic Pumps將瘦素擴散到目標區域。

透過2004型ALZET Osmotic Pumps將導管埋入第三腦室內使瘦素能注入到老鼠腦中(ICV)。幫浦會傳送瘦素 (飼料飲食0.3 µg/天，高熱量飲食0.9 µg/天)，瘦素受體的拮抗劑LpR (6 µg/天)，或人工腦脊髓液 (artificial cerebrospinal fluid，aCSF)。接受LpR的老鼠全部發展成脂肪肝，在所有注射瘦素的大鼠中，無論其飲食如何，都觀察到 VLDL 分泌增加。值得注意的是，老鼠全身性瘦素水平並沒有隨著ICV輸注瘦素而增加，這支持VLDL的分泌是由大腦所調控。

 為了確認瘦素的中樞效果，研究團隊重複了實驗，使用的是腹腔式植入的ALZET Osmotic Pumps，分別注射的是瘦素和生理食鹽水(saline)。研究團隊沒有發現任何跡象顯示透過腦室內注射瘦素的老鼠，體內的瘦素水平沒有產生顯著的變化，這個結果支持VLDL分泌的增加是腦內瘦素所造成的，而非循環性的瘦素。

這些發現使研究團隊得到一個結論，瘦素是一種循環肽，它可能透過刺激大腦分泌極低密度脂蛋白（VLDL）來對抗肝脂肪變性，而不僅僅是只對食慾和體重的影響。

這表示，增加大腦瘦素訊號傳遞和瘦素穿過血腦屏障 (blood-brain barrier，BBB) 可能是減少肥胖和其他相關疾病（包括NAFLD）中肝臟脂肪變性的策略。

Hackl, M.T., Fürnsinn, C., Schuh, C. M., Krssak, M., Carli, F., Guerra, S., Freudenthaler, A., BaumgartnerParzer, S., Helbich, T. H., Luger, A., Zeyda, M., Gastaldelli, A., Buettner, C., & Scherer, T. (2019). Brain leptin reduces liver lipids by increasing hepatic triglyceride secretion and lowering lipogenesis. Nature Communications, 10(1), 2717.

Oral, E. A., Simha, V., Ruiz, E., Andewelt, A., Premkumar, A., Snell, P., Wagner, A. J., DePaoli, A. M., Reitman, M. L., Taylor, S. I., Gorden, P., & Garg, A. (2002). Leptin-replacement therapy for lipodystrophy. The New England Journal of Medicine, 346(8), 570–578.

Stafford, J. M., Yu, F., Printz, R., Hasty, A. H., Swift, L. L., & Niswender, K. D. (2008). Central nervous system neuropeptide Y signaling modulates VLDL triglyceride secretion. Diabetes, 57(6), 1482–1490.