抗肥胖藥物研究的最新進展

自1975年以來，全球肥胖的盛行率幾乎增加了三倍，根據目前的趨勢，預計到2030年，超過一半的美國成年人將會是肥胖的。如果不加以治療，肥胖者會面臨患上許多嚴重疾病和健康狀況的風險，包括：高血壓、第2型糖尿病(T2D)、心血管疾病(CVD)和肌肉骨骼疾病。根據肥胖持續時間，肥胖也會導致壽命縮短5-20年。除了這些健康後果外，肥胖還帶來了巨大的經濟負擔；美國每年花費超過1900億美元來治療與肥胖相關的疾病。

肥胖的根本原因是攝取的熱量與消耗的熱量之間的能量失衡。肥胖越來越被認為是一種慢性退化性疾病，而不光是其他非傳染性疾病的風險因素，這有助於消除人們對肥胖的偏見，並反駁人們認為肥胖是由於自律不足或「懶惰」所造成的觀念。研究表示，存在一種獨特的病理生理機制，導致過量脂肪堆積，以及阻礙減肥和加劇體重增加的平衡機制。如果預防措施(例如：飲食和身體活動)失敗或無法實施，個人可以透過行為、藥物和/或手術介入來治療肥胖症。

目前的肥胖治療及其限制

可以採取行為改變來實現熱量赤字，以達到減重的目的，方法包括增加體力活動、減少熱量攝取，或將兩者結合。然而，由於代謝適應或無法堅持，許多人在長期減重過程中會經歷減重停滯期或體重反彈。手術是目前最有效的減重方法，可以大幅改善肥胖相關的疾病。雖然手術有效，但相關風險並不小於其優點；減肥手術可能導致胃食道逆流、傷口裂開、腸內疝氣和阻塞以及營養不良。

除了限制熱量和進行體能活動以維持減肥效果外，也建議進行藥物治療，但有效果的選擇有限，而且會產生許多令人不愉快的胃腸道副作用。首款能達到減少超過10%體重的抗肥胖藥物於2021年獲得批准；Semaglutide，一種注射型glucagon-like peptide-1 (GLP1) receptor agonist，在臨床研究中展示了前所未有的減重效果。雖然它的耐受性良好，但不良的胃腸道反應仍然普遍存在，而口服製劑是否能達到類似的減肥效果仍不清楚。

能有效的抗肥胖藥物種類缺乏，很大程度上是因為直到最近幾年，人們才對控制食慾的分子機制有足夠的了解。歷史上，許多減肥藥物因心血管的不良反應、自殺風險增加和藥物濫用而退出市場(figure 2)。理想的抗肥胖藥物不僅能顯著且持續地改善體重和肥胖併發症，而且還能避免濫用和其他不良反應。

Figure 2: A rocky timeline of anti-obesity medication approval in the United States. Created with data from ref. 4.

動物模型的需求

迫切地需要更安全、更有效的抗肥胖藥物，因此需要利用動物模型來發現、驗證和最佳化新型療法，以確保人類的使用安全。大型動物模型，尤其是非人類靈長類動物(NHP)，在演化上與人類特別相關，但它們的飼養成本高昂，生命週期長，並且經常引發重要的倫理考量。肥胖和第2型糖尿病的囓齒動物模型最為常見且數量較多，因為有許多技術可用於基因操作和代謝表現型分析，而且它們的繁殖週期較短。過去20年來，小鼠模型一直處於肥胖研究的前端，超過一半的臨床前動物研究都是在小鼠身上進行的。

飲食誘導肥胖(DIO)模型最為廣泛使用，因為它們比遺傳模型能更好地模擬人類肥胖的發展；通常，囓齒類動物會被餵食富含脂肪或糖的高熱量食物。肥胖在實驗動物中並不像在人類中那樣有明確的定義，而是被視為相對於對照組動物，在某些指標(例如：身體組成、狀況指數、總體重增加、脂肪組織重量等)上出現顯著增加的情況。雖然DIO(飲食誘導性肥胖)模型能夠模擬人類肥胖發病機制的一些原因，但許多因素，如：小鼠品系、性別、年齡及飲食，都可能會影響實驗結果，因此在解讀數據與評估其轉譯價值時，應該加以考量。

小鼠代謝測量

小鼠的代謝活動可以透過直接或間接熱量測定法來測量，但由於技術難度較大，直接熱量測定法已不再流行。直接熱量測定法是測量動物產生的熱量，但假設測量時動物體內沒有儲存任何熱量，因此可能會產生大量誤差。或者，也可以透過間接熱量測定法或呼吸測定法，藉由測量產生熱量的代謝過程的組成成分，來估算小鼠產生的熱量。通常，小鼠會被放置在有固定氣流速率的容器中，並測量其氧氣消耗量與二氧化碳產生量，因此可以了解關於基質氧化的相關資訊。現今幾乎所有的動物代謝測量都採用間接熱量測定法。

Columbus Instruments是如何推進臨床前肥胖症的研究？

Columbus Instruments最先開發了用於研究肥胖動物模型的代謝系統。綜合實驗動物監測系統(Oxymax-CLAMS)採用間接熱量測定法，即時監測能量消耗，同時也提供測量身體活動、核心體溫，以及食物與飲水攝取量的基礎設施(figure 3)。除了能長時間監測能量平衡外，Oxymax-CLAMS也可結合跑步機運動訓練，用來評估運動對能量的平衡、基因表現，以及母體健康與後代發育的影響。

運動已知能增加能量消耗，並可透過強迫式跑步機或自願性滾輪跑步來誘導囓齒類動物運動，其中自願性跑步對動物的壓力較小，可展現較自然的跑步行為，且常被應用於籠子生活空間與代謝分析系統中。自願性滾輪也被用來研究體力活動如何影響脂肪組織功能，而其他解決方案也正在開發中。雖然滾輪和跑步機經常用於研究運動和耐力，但對於自願性阻力運動的潛在影響卻不清楚。Columbus Instruments最新推出的「測力計滾輪」(ergo metric running wheel)可在施加精確阻力的同時，讓小鼠發揮其自然的奔跑本能(figure 4)。透過電腦控制，阻力可以保持恆定或增加來模擬上坡跑步。雖然仍然處於起步階段，但這些實驗的結果備受期待。

準確測量小鼠代謝對於了解藥物治療對能量代謝的影響相當重要。現代代謝系統可以對體重增加機制進行簡單且經濟有效的分析，這是開發有效的抗肥胖藥物療法所必需的。

新興的抗肥胖藥物治療

雖然藥物治療的減重效果通常可以從囓齒類動物良好地轉移到人體，但在人類中的最大療效通常比囓齒類少2到4倍，這可能是因為囓齒類相對體重的能量消耗較高，以及棕色脂肪組織(BAT)對代謝率的貢獻較大的結果。另外，許多抗肥胖療法在臨床試驗中失敗，原因之一是囓齒動物的心血管和肺部，對藥物的不良反應具有抵抗力，而臨床前模型也常未能考慮到肥胖患者之間的差異性。雖然這個領域面臨許多挑戰，但仍有多種具有潛力的療法，包括以增泌素(Incretin)為基礎的療法、粒線體去偶合蛋白、生長分化因子15(GDF15)、Peptide tyrosine tyrosine(PYY)，以及多種不同類型的植物化學物質。

以增泌素(Incretin)為基礎的療法

胜肽類似物在增泌素療法中的出現，減少了腸胃道不良副作用的發生率，並使抗肥胖治療更持久有效。一項2019年的研究指出，經過選擇性、跨物種活性以及作用時間最佳化的peptide-based glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) receptor agonists，能在飲食誘導性肥胖(DIO)小鼠中穩定地降低體重。由於哺乳動物是透過不只一種荷爾蒙來調節能量平衡，抗肥胖研究中的一大突破是發現了可同時作用於 GLP1、GIP 和／或glucagon receptors的多重活化劑。單分子 GLP1/GIP co-agonism已被證明可以改善肥胖囓齒動物和非人靈長類動物的肥胖和葡萄糖耐受性。2015年首次研究的Tri-agonism也在DIO小鼠中獲得了顯著的體重和血漿膽固醇降低，其中一些最近已經進入臨床試驗階段。

粒線體去偶合蛋白

粒線體去偶合蛋白透過降低粒線體偶合的效率來發揮作用，對健康有好處。然而，由於ATP濃度降低以及血漿和溶小體細胞膜的去極化和通透性，粒線體去偶合蛋白在高濃度下通常具有細胞毒性。去偶合物質2,4-二硝基苯酚(DNP)一開始具有抗肥胖效果，但由於多種不良反應(包括在某些情況下導致死亡)而被撤出市場並禁止用於治療。在無毒劑量下，粒線體去偶合物質可以保護細胞免於死亡，因此它們仍然是抗肥胖藥物的潛力目標。一種口服緩釋型DNP配方近期在大鼠中成功達到了低程度的肝臟粒線體去偶合作用，進而逆轉高三酸甘油脂血症、胰島素抗性、肝臟脂肪化以及糖尿病，且未出現任何系統性的毒性反應。

N5,N6-Bis(2-fluorophenyl)[2,1,3]oxadiazolo[4,5-b]pyrazine-5,6-diamine (BAM15) 是一種新型的粒線體去偶合物質，在增加能量消耗方面具有與DNP類似的功能，但沒有嚴重的不良反應。近期研究顯示，BAM15可改善飲食誘導性肥胖(DIO)與胰島素抗性；口服給予BAM15可增加營養氧化並降低體脂肪量，而不影響食物攝取、淨體重或體溫。另一項研究顯示，BAM15 可促進能量消耗以及葡萄糖與脂質代謝，來對抗飲食誘導性肥胖(DIO)。在此研究中，接受

BAM15治療的小鼠能夠抵抗體重增加，與對照組小鼠相比，其身體組成得到改善，且血糖控制與體重減輕無關。

GDF15 and PPY-Based Therapies

GDF15在多種組織中以低生理濃度表現，但在組織損傷、癌症、代謝疾病、心血管疾病或發炎時，其含量會增加。最近的一項研究指出GDF15作為治療肥胖症的潛在藥物療法；重組GDF15已被證明可以誘導DIO小鼠和非人靈長類(NHP)的體重減輕。但其持續療效未被證實，安全風險也未評估。PPY的主要活性形式是第2型神經胜肽Y受體的高親和力活化劑；2021年的研究顯示，這種活性形式可在囓齒類與人類中降低食物攝取量與體重。因此，用於治療肥胖症的長效 PPY 類似物質正在開發中，其中一些已經進入臨床試驗階段。

多酚

近年來，人們對植物化學物質在藥物肥胖管理中的研究也產生了很大的興趣，因為幾種植物衍生的化學成分已顯示出顯著的抗脂肪形成和抗肥胖作用。許多多酚類化合物已被證實可透過多種機制預防肥胖的發展，包括促進脂肪分解與脂肪酸β-氧化、抑制脂質生成、調節脂肪組織與胰島素敏感性、減少發炎反應與氧化壓力，以及刺激能量消耗。

像是甘草黃素(glabridin)、阿魏酸(ferulic acid)、白藜蘆醇(resveratrol)和槲皮素(quercetin)等多酚類化合物，在小鼠模型中已展現出抗肥胖的效果。近期，光甘草定類似物已證明對高脂飲食餵養的肥胖小鼠的肥胖和脂肪肝具有劑量依賴性的影響，主要透過增加能量消耗來達成。給高脂飲食(HFD)肥胖小鼠服用富含酚的萃取物(其中含有阿魏酸和花青素)，也能減少脂肪量和脂肪細胞的大小，並降低血糖、胰島素和三酸甘油酯的含量。近期研究表示，白藜蘆醇可以減輕高脂飲食肥胖小鼠的體重增加，且不影響其每日的能量攝取，同時改善葡萄糖耐受性和胰島素敏感性。槲皮素是人類飲食來源中最豐富的類黃酮之一，根據研究，它能顯著減少脂肪細胞的大小，減輕脂肪炎症，並預防高脂飲食大鼠的全身胰島素抗性。

生物鹼

生物鹼類化合物甜椒素(capsiate)是辣椒素的類似物，已被證明能在不產生(如：胃炎等不適)副作用的情況下，達到與辣椒素相當的能量消耗效果；在一項研究中，高脂飲食小鼠攝取甜椒素並結合運動訓練，其腹部脂肪率相較於單純運動訓練有更明顯的降低。生物鹼與多酚的結合也對小鼠表現出了抗肥胖作用；給高脂飲食肥胖小鼠注射綠原酸和咖啡因，可以有效降低體重增加和腹膜內脂肪組織的重量。

萜類化合物

類胡蘿蔔素番茄紅素已被證明具有抗氧化、抗發炎和神經保護作用。在DIO小鼠中，番茄紅素能夠抑制體重增加、阻止脂肪組織中的脂質積累，並改善白色脂肪組織(WAT)中的胰島素抗性。研究也表示，番茄紅素可以透過促進脂肪組織巨噬細胞極化，減輕高脂飲食肥胖小鼠附睪白血球組織和肝臟的發炎和胰島素抗性。另一種類胡蘿蔔素，β-隱黃質，可以降低高脂飲食餵養的肥胖小鼠的體脂增加和血糖含量，同時增加能量消耗。

根據研究，雷公藤紅素是一種從植物中萃取的醌甲基三萜類化合物，具有透過抗氧化和抗發炎作用減輕肥胖等代謝失調的預防和治療作用。另外，使用雷公藤紅素能增強高脂飲食肥胖大鼠的全身胰島素敏感性，減少脂肪組織中的發炎反應與巨噬細胞極化，改善骨骼肌的粒線體功能，並促進肌肉粒線體的生成。在高脂飲食肥胖小鼠中，雷公藤紅素也能夠減少內臟脂質運送體和吸收；這項研究的結果也表示，腸道菌群組成對於參與雷公藤紅素的抗肥胖作用相當重要。

展望與資源

Semaglutide和其他新開發的抗肥胖藥物所取得的里程碑式療效有望促進進一步開發有效的抗肥胖療法。隨著這些的進步，藥物治療在未來達到與減重手術相當的療效的可能性比以往任何時候都要大。雖然臨床前研究已在這個領域活得了突破性的發現，但仍需要進行臨床試驗，尤其是針對不同族群的臨床試驗，以評估藥物對人體的療效和安全性。

參考資料

1. World Health Organization [Internet]. Obesity and overweight; 2021 Jun 09 [cited 2022 Feb 24]. Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight. 
2. Kleinert M, Clemmensen C, Hofmann SM, Moore MC, Renner S, et al. Animal models of obesity and diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(3):140-62. DOI: 10.1038/nrendo.2017.161.
3. Centers for Disease Control and Prevention [Internet]. Adult obesity causes & consequences; 2021 Mar 22 [cited 2022 Mar 02]. Available from: https://www.cdc.gov/obesity/adult/causes.html.
4. Müller TD, Blüher M, Tschöp MH, DiMarchi RD. Anti-obesity drug discovery: advances and challenges. Nat Rev Drug Discov. 2021. DOI: 10.1038/s41573-021-00337-8. Online ahead of print.
5. Ruban A, Stoenchev K, Ashrafian H, Teare J. Current treatments for obesity. Clin Med (Lond). 2019;19(3):205-12. DOI: 10.7861/clinmedicine.19-3-205.
6. Food and Drug Administration [Internet]. FDA approves new drug treatment for chronic weight management, first since 2014; 2021 Jun 04 [cited 2022 Mar 2]. Available from: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-drug-treatment-chronic-weight-management-first-2014.
7. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, Davies M, Van Gaal LF, et al. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. N Engl J Med. 2021;384(11):989. DOI: 10.1056/NEJMoa2032183.
8. Preguiça I, Alves A, Nunes S, Fernandes R, Gomes P, et al. Diet-induced rodent models of obesity-related metabolic disorders-a guide to a translational perspective. Obes Rev. 2020;21(12):e13081. DOI: 10.1111/obr.13081.
9. Speakman JR. Measuring energy metabolism in the mouse – theoretical, practical, and analytical considerations. Front Physiol. 2013;4:34. DOI: 10.3389/fphys.2013.00034.
10. Lighton JRB. Limitations and requirements for measuring metabolic rates: a mini review. Eur J Clin Nutr. 2017;71(3):301-5. DOI: 10.1038/ejcn.2016.265.
11. Columbus Instruments. CLAMS Comprehensive Lab Animal Monitoring System: Oxymax®-CLAMS. [cited 2022 Mar 10]. Available from: https://www.colinst.com/products/clams-comprehensive-lab-animal-monitoring-system  
12. Schafer MJ, Mazula DL, Brown AK, White TA, Atkinson E, et al. Late-life time-restricted feeding and exercise differentially alter healthspan in obesity. Aging Cell. 2019;18(4):e12966. DOI: 10.1111/acel.12966.
13. Zhang D, Lee JH, Shin HE, Kwak SE, Bae JH, et al. The effects of exercise and restriction of sugar-sweetened beverages on muscle function and autophagy regulation in high-fat high-sucrose-fed obesity mice. Diabetes Metab J. 2021;45(5):773-86. DOI: 10.4093/dmj.2020.0157.
14. Chae SA, Son JS, Zhu M-J, De Avila JM, Du AM. Treadmill running of mouse as a model for studying influence of maternal exercise on offspring. Bio Protoc. 2020;10(23):e3838. DOI: 10.21769/BioProtoc.3838.
15. Manzanares G, Brito-da-Silva G, Gandra PG. Voluntary wheel running: patterns and physiological effects in mice. Braz J Med Biol Res. 2019;52(1):e7830. DOI: 10.1590/1414-431X20187830.
16. Nigro P, Middelbeek RJW, Alves CRR, Rovira-Llopis S, Ramachandran K, et al. Exercise training promotes sex-specific adaptations in mouse inguinal white adipose tissue. Diabetes. 2021;70(6):1250-64. DOI: 10.2337/db20-0790.
17. Chen VP, Gao Y, Geng L, Brimijoin S. Butyrylcholinesterase gene transfer in obese mice prevents postdieting body weight rebound by suppressing ghrelin signaling. Proc Natl Acad Sci USA. 2017;114(41):10960-5. DOI: 10.1073/pnas.1706517114.
18. Zou J, Lai B, Zheng M, Chen Q, Jiang S, et al. CD4+ T cells memorize obesity and promote weight regain. Cell Mol Immunol. 2018;15(6):630-9. DOI: 10.1038/cmi.2017.36.
19. Mroz PA, Finan B, Gelfanov V, Yang B, Tschöp MH, et al. Optimized GIP analogs promote body weight lowering in mice through GIPR agonism not antagonism. Mol Metab. 2019;20:51-62. DOI: 10.1016/j.molmet.2018.12.001.
20. Finan B, Ma T, Ottaway N, Müller TD, Habegger KM, et al. Unimolecular dual incretins maximize metabolic benefits in rodents, monkeys, and humans. Sci Transl Med. 2013;5(209):209ra151. DOI: 10.1126/scitranslmed.3007218.
21. Finan B, Yang B, Ottaway N, Smiley DL, Ma T, et al. A rationally designed monomeric peptide triagonist corrects obesity and diabetes in rodents. Nat Med. 2015;21(1):27-36. DOI: 10.1038/nm.3761.
22. Perry RJ, Zhang D, Zhang X-M, Boyer JL, Shulman GI. Controlled-release mitochondrial protonophore reverses diabetes and steatohepatitis in rats. Science. 2015;347(6227):1253-6. DOI: 10.1126/science.aaa0672.
23. Alexopoulos SJ, Chen S-Y, Brandon AE, Salamoun JM, Byrne FL, et al. Mitochondrial uncoupler BAM15 reverses diet-induced obesity and insulin resistance in mice. Nat Commun. 2020;11:2397. DOI: 10.1038/s41467-020-16298-2.
24. Axelrod CL, King WT, Davuluri G, Noland RC, Hall J, et al. BAM15‐mediated mitochondrial uncoupling protects against obesity and improves glycemic control. EMBO Mol Med. 2020;12(7):e12088. DOI: 10.15252/emmm.202012088.
25. Mullican SE, Lin-Schmidt X, Chin C-N, Chavez JA, Furman JL, et al. GFRAL is the receptor for GDF15 and the ligand promotes weight loss in mice and nonhuman primates. Nat Med. 2017;23(10)1150-7. DOI: 10.1038/nm.4392.
26. Poulsen C, Østergaard Pedersen M, Wahlund P-O, Sjölander A, Kaalby J, et al. Rational Development of Stable PYY3–36 Peptide Y2 Receptor Agonists. Pharm Res. 2021;38(8):1369-85. DOI: 10.1007/s11095-021-03077-x.
27. Murugan DD, Balan D, Wong P-F. Adipogenesis and therapeutic potentials of antiobesogenic phytochemicals: insights from preclinical studies. Phytother Res. 2021;35(11):5936-60. DOI: 10.1002/ptr.7205.
28. De Santis Stefania ML, Clodoveo M, Cariello G, D’Amato C, Franchini MF, et al. Polyphenols and obesity prevention: critical insights on molecular regulation, bioavailability and dose in preclinical and clinical settings. Crit Rev Food Sci Nutr. 2021;61(11):1804-26. DOI: 10.1080/10408398.2020.1765736.
29. Choi LS, Jo IG, Kang KS, Im JH, Kim J, et al. Discovery and preclinical efficacy of HSG4112, a synthetic structural analog of glabridin, for the treatment of obesity. Int J Obes (Lond), 2021;45:130-42. DOI: 10.1038/s41366-020-00686-1.
30. Luna-Vital D, Luzardo-Ocampo I, Cuellar-Nuñez L, Loarca-Piña G, Gonzalez de Mejia E.  Maize extract rich in ferulic acid and anthocyanins prevents high-fat-induced obesity in mice by modulating SIRT1, AMPK and IL-6 associated metabolic and inflammatory pathways. J Nutr Biochem. 2020;79:108343. DOI: 10.1016/j.jnutbio.2020.108343.
31. Shabani M, Sadeghi A, Hosseini H, Teimouri M, Khorzoughi RB, et al. Resveratrol alleviates obesity-induced skeletal muscle inflammation via decreasing M1 macrophage polarization and increasing the regulatory T cell population. Sci Rep. 2020;10:3791. DOI: 10.1038/s41598-020-60185-1.
32. Pericardo DJ, Rodriguez Lanzi C, Gambarte Tudela J, Miatello RM, Oteiza PI. Quercetin attenuates adipose hypertrophy, in part through activation of adipogenesis in rats fed a high-fat diet. J Nutr Biochem. 2020;79:108352. DOI: 10.1016/j.jnutbio.2020.108352.
33. Hwang D, Seo J-B, Park H-Y, Kim J, Lim K. Capsiate intake with exercise training additively reduces fat deposition in mice on a high-fat diet, but not without exercise. Int J Mol Sci. 2021;22(2):769. DOI: 10.3390/ijms22020769.
34. Xu M, Yang L, Zhu Y, Liao M, Chu L, et al. Collaborative effects of chlorogenic acid and caffeine on lipid metabolism via the AMPKα-LXRα/SREBP-1c pathway in high-fat diet-induced obese mice. Food Funct. 2019;10(11):7489-97. DOI: 10.1039/C9FO00502A.
35. Wang J, Li L, Wang Z, Cui Y, Tan X, et al. Supplementation of lycopene attenuates lipopolysaccharide-induced amyloidogenesis and cognitive impairments via mediating neuroinflammation and oxidative stress. J Nutri Biochem. 2018;56:16-25. DOI: 10.1016/j.jnutbio.2018.01.009.
36. Wang J, Suo Y, Zhang J, Zou Q, Tan X, et al. Lycopene supplementation attenuates western diet-induced body weight gain through increasing the expressions of thermogenic/mitochondrial functional genes and improving insulin resistance in the adipose tissue of obese mice. J Nutr Biochem. 2019;69:63-72. DOI: 10.1016/j.jnutbio.2019.03.008.
37. Chen G, Ni Y, Nagata N, Zhuge F, Xu L, et al. Lycopene Alleviates Obesity-Induced Inflammation and Insulin Resistance by Regulating M1/M2 Status of Macrophages. Mol Nutr Food Res. 2019;63(21):e1900602. DOI: 10.1002/mnfr.201900602.
38. Hara H, Takahashi H, Mohri S, Murakami H, Kawarasaki S, et al. β-cryptoxanthin induces UCP-1 expression via a RAR pathway in adipose tissue. J Agric Food Chem. 2019;67(35):10595-603. DOI: 10.1021/acs.jafc.9b01930.
39. Abu Bakar MH, Shariff KA, Tan JS, Lee LK. Celastrol attenuates inflammatory responses in adipose tissues and improves skeletal muscle mitochondrial functions in high fat diet-induced obese rats via upregulation of AMPK/SIRT1 signaling pathways. Eur J Pharmacol. 2020;883:173371. DOI: 10.1016/j.ejphar.2020.173371.
40. Hua H, Zhang Y, Zhao F, Chen K, Wu T, et al. Celastrol inhibits intestinal lipid absorption by reprofiling the gut microbiota to attenuate high-fat diet-induced obesity. iScience. 2021;24(2):102077. DOI: 10.1016/j.isci.2021.102077.